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连接基础与临床,转化研究助力肿瘤免疫治疗可

发布时间:2019-12-01 17:50:16 作者: 武汉口腔医院

近年来免疫治疗为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗带来巨大突破,2018年纳武利尤单抗在国内的上市也开启了中国的免疫治疗时代。随着免疫检查点抑制剂在临床上的广泛应用,诸如优势人群选择、不良反应管理等问题均需要进一步去解决,在解决问题的过程中,转化研究具有重要的作用。了诸多免疫治疗研究领域的中外大咖,旨在推动免疫治疗基础研究与转化研究的发展,从而使免疫治疗更好地服务于临床。探索篇聚焦肿瘤临床科研的转化医学视角,实践篇则关注于转化性研究如何从思路到落实。
探索篇章中,来自美国北卡罗来纳州立大学的万谊松教授首先分享了“T细胞免疫应答与免疫治疗”,万教授结合最新前沿进展及自身研究工作,对免疫与肿瘤之间的相互作用,及如何增强T细胞免疫应答以实现机体免疫功能的平衡进行了细致地阐述。随后,来自苏州大学的黄玉辉教授带来“肿瘤微环境与免疫治疗”的主题分享,并着重介绍了肿瘤血管正常化与预测免疫治疗疗效的潜在关系。中国医学科学院苏州系统医学研究所马瑜婷教授带来令人耳目一新的“应激与肿瘤免疫调控”,提示人在不同应激状态下,具有各种不同的免疫状态,可能与肿瘤发生相关。Jenine Sanzari博士结合最新的研究进展,对免疫肿瘤研究的 biomarker策略进行了分享。篇章最后,来自美国杜克大学的李启靖教授从肿瘤抗原的选择、T细胞、免疫调节剂等多方面介绍了免疫治疗研究的难点和潜在希望。
在实践篇中,陆军军医大学新桥医院朱波教授从T细胞免疫调节、免疫治疗耐药、肿瘤微环境、肿瘤新生血管等多方面分享了肿瘤免疫转化研究经验,并探讨了未来值得进一步研究探索的方向。中国科学院上海生命科学研究院张雁云教授更加贴合临床实践,对研究设计的落地,尤其是国家自然科学基金申请分享了个人经验。中外专家对各个专题内容互相讨论,各抒己见,由点及面深入探讨免疫转化研究的前沿进展和探索思路及方法,奉献了一场学术饕餮。
中山大学肿瘤防治中心的陈艳峰教授、陆军军医大学新桥医院的孙建国教授和山东第一医科大学第一附属医院王俊教授,三位教授畅谈了本次会议的精彩内容,并对肿瘤免疫治疗转化研究未来探索的重点以及临床医生如何做好转化研究进行了深入的探讨。
临床中从发现问题到解决问题,转化研究必不可少
转化医学是将基础医学研究和临床治疗连接起来的一种新的思维方式,是非常重要的一环,能够为患者带来获益。在转化研究中,临床医生和基础研究人员的结合非常重要,临床医生提出问题,基础研究人员通过基础研究去解决问题。
转化研究是非常重要的一种研究模式。既往的基础研究是和临床脱节的,而医学实践非常需要将基础研究成果转化应用于临床。另一方面,同样需要从临床问题入手,通过基础研究探索问题的本质或机制,并将研究结果经过转化研究后得以最终地应用于临床,指导临床工作,以快速地解决临床问题。
以转化研究为重点,国内外专家从不同角度阐述有关肿瘤免疫治疗的转化研究内容,每个话题都带来了新的知识和观点,令我收获颇多。我个人对会议中的两个话题更感兴趣,一是由苏州大学黄玉辉教授分享的“肿瘤微环境与免疫治疗”的讲题,其中所介绍的肿瘤免疫治疗所带来的肿瘤血管生成正常化是一个新发现,表现为肿瘤产生应答即肿瘤缩小。从临床角度,我们可以通过进行肿瘤血管灌注筛查,可能预测从肿瘤免疫治疗中获益的人群。另一方面,在肿瘤免疫治疗联合抗血管生成治疗的临床应用上,对于探索联合时机、持续使用时间以及联合何种药物等问题,具有非常重要的指导意义。
另一个比较感兴趣的话题是来自美国北卡罗来纳州立大学万谊松教授带来的“T 细胞免疫应答与免疫治疗”,万教授介绍了TGF-β新的调控分子在肿瘤免疫应答的调控作用。鉴于TGF-β在肿瘤的多个生物学特性中都有很重要的作用,如TGF-β在放射性肺炎中就是非常重要的调控分子。如何将万教授关于TGF-β新型调控分子的研究成果转化到放射性肺炎研究值得思考,有可能为该领域产生突破性的影响。
印象最深刻的是有关应激反应的研究。应激反应可以带来很多影响,临床中我们经常告诉患者要放松心情,以达到更好的治疗效果,但实际上并没有客观证据来证明这种作用。来自中国医学科学院苏州系统医学研究所马瑜婷教授带来的“应激与肿瘤免疫调控”,该研究课题反映了人在不同生理状态下,具有各种不同的免疫状态,可能与肿瘤发生有关,此课题非常新颖。
内容各有特点,所有专家均专注于免疫治疗研究,并且有共同的特点:服务于临床,绝不离开临床。在中外专家分享的内容中,涉及到一些新的免疫治疗靶点的寻找,例如万谊松教授在分享内容中涉及到的比较新的SK1靶点,目前还没有针对此靶点的药物。SK1如何调控T细胞,我们如何利用这个靶点进行免疫治疗,都非常值得探索。
基于临床现有问题,看肿瘤免疫治疗转化研究未来探索方向
作为临床医生,在肿瘤免疫治疗上,最为关心的转化研究是如何进一步提升免疫治疗疗效,同时进一步降低毒性反应。这其中可能涉及转化研究的主要有三个方面的问题。第一是疗效预测,如此次会议上讨论的血管灌注与免疫治疗疗效预测的关系,此外患者复发后对耐药机制的探索,都是基础研究与转化研究需要进行的工作;第二是毒性反应的转化研究,目前国内外在此方面的研究不是很多,但临床医生非常关注,希望有标志物能够预测,并有预防性的手段可以干预或是有更好的解决办法;第三,我们对机体整体免疫背景的了解并不多,患者整体免疫状态可能也会对预后有指导意义,也可能为我们寻找更多的免疫治疗靶点提供线索。总之,上述三方面的内容值得进行基础研究与转化研究探索。
关于肿瘤免疫治疗转化研究,可以从几个方面入手。首先,对于免疫治疗优势人群的筛选,通过分子标志物组合分析,能提高免疫治疗的精准性,利用大数据和人工智能手段可能是一个方向。其次,如何利用免疫治疗与其他治疗手段相联合,如抗血管生成治疗、放疗等,结合深入的基础研究结果,可能为临床提供更多选择。再次,如何判别并预测出容易出现严重免疫相关不良反应的患者,也是非常有价值的。最后,免疫治疗耐药是非常重要的探索方向,目前对于耐药机制的研究和探索仍远远不够,并不足以满足为患者制定个体化的治疗方案,因此在耐药机制方面仍有非常多的工作需要做,也希望基础和临床专家相互配合,通过免疫耐药机制的深入探索,为耐药患者带来更有效的治疗手段。
作为头颈肿瘤外科医生,手术是我们的首要任务,但个人认为,手术治标不治本。而且头颈部肿瘤手术给患者带来很大创伤,我希望将来有一天不内部精准八码做手术患者也可以得到治愈,从而让患者有更好的生存质量。目前免疫治疗、抗血管生成治疗以及各种靶向治疗都属于全身治疗,主要用于晚期患者,我希望这些治疗手段,尤其是免疫治疗将来能真正进入肿瘤的全程治疗,更早应用以达到更好的治疗效果,这些想法需要转化研究数据支持。如果免疫治疗单独或与其他治疗结合真的可以将肿瘤根治,这将会是一个非常美好的未来。
转化研究挑战不断,要善于发现问题,同时注重团队合作

临床医学转化是很严谨的问题,因为患者的生命只有一次,任何实际应用都一定要有客观证据支持,所以转化过程中的临床研究必不可少,临床研究的进行是基于基础研究的结果,而基础研究是基于临床医生提出的问题。当基础研究结果能够合理解释临床问题时才可以进行人体的临床研究,而且只有临床研究显示有效性和毒副作用均可接受后才可以真正进入临床实践,完成整个转化过程。如何将基础与临床两者完美结合是关键,不能单纯为了转化而转化,这样的研究没有任何意义,只有针对临床问题、解决临床问题的转化才是真正的转化。
孙建国教授:做好转化研究对于临床医生非常重要,优秀的医生在看病的同时,还要分析药物作用机制、病理特征、病理生理改变和解决临床疑难问题,才能更好的实施治疗,促进医学的发展。但临床问题的转化研究对临床医生是非常巨大的挑战,需要具备一定的条件。首先是相应的知识,尤其是跨学科的知识,只有这样的知识储备才能产生好的想法,并做进一步研究;第二,科研需要团队,甚至是多个团队的合作,也需要多个学科知识的交叉,学科交叉和团队合作是推动转化研究的基础;第三,做转化研究需要激情、持久力和执行力,没有激情时只会满足于临床工作,好的想法没有很好的执行完成,就只能是空想,研究是枯燥的,因此要耐得住寂寞和辛苦,经过长期积累才能做好转化研究。
王俊教授:临床医生进行转化研究主要应从以下几个方面着手。首先是发现问题,没有问题就没有研究的原动力,如免疫治疗耐药问题、持续有效问题、毒性问题,均需要进一步研究,这就要求临床医生跟进前沿并善于发现;第二方面要做好素材的准备工作,如留取肿瘤组织样本或血液样本,以方便今后的探索研究;第三方面是合作,现代医学研究离不开先进技术的加持,需要从事相关研究人员的协助,因此合作非常重要,以免疫治疗为例,其不同于靶向治疗,不单纯是突变问题,涉及到整个免疫微环境、宿主还有肿瘤突变等多方面的问题,是一个整体,也因此提出了更高的研究要求。
陈艳峰,博士、硕士导师,中山大学肿瘤防治中心头颈科副主任医师,硕士导师,广东省精准医学应用学会头颈专业委员会副主任委员,中国医药教育协会头颈肿瘤专业委员会常务委员,广东省中医药协会甲状腺疾病防治专业委员会常务委员,广东省残疾人康复协会无喉者康复专业委员会委员,中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会甲状腺分会委员,中国医疗保健国际交流促进会甲状腺疾病防治分会委员。
孙建国,博士、教授、主任医师、博导、斯坦福大学访问学者,陆军军医大学新桥医院肿瘤研究所副所长、肿瘤科副主任,国家重点研发计划首席专家,重庆市科技创新领军人才,重庆市中西医结合学会肿瘤免疫治疗专委会主委,全军肿瘤学会放疗专委会青委副主委,重庆市免疫学会代谢免疫专委会副主委,重庆市医学会放疗专委会副主委,重庆市中西医结合学会肿瘤专委会副主委,西部放疗协会胸部肿瘤放疗专委会常务理事,重庆市抗癌协会放疗专委会副主委,国家重点研发计划1项,国家自然基金4项,博士后基金1项,重庆市自科金重点1项,军队医疗成果二等奖(第1),重庆市科技进步一等奖(第5),SCI 40余篇 。
王俊,主任医师,博士,硕士研究生导师,山东第一医科大学第一附属医院肿瘤科副主任、主任医师、博士、硕士研究生导师,中国临床肿瘤学会理事,中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会秘书长,中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会副主任委员,中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员,美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心访问教授,国家自然科学基金通讯评审专家,《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》执笔人。

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