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FDA批准Ripretinib用于四线晚期胃肠道间质瘤治疗!

发布时间:2020-05-20 17:50:25 作者: 武汉口腔医院

5月15日,Deciphera Pharmaceuticals公司宣布FDA批准其Qinlock(ripretinib)上市,用于治疗既往接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗的晚期胃肠道间质瘤(GIST)患者。

Ripretnib的上市申请是根据FDA下属的肿瘤学卓越中心(OCE)的实时肿瘤审评试点项目(RTOR)进行审评。这一试点项目旨在探索更有效的评审程序,以确保在保持和提高审评质量的同时,尽早为患者提供安全有效的治疗。 胃肠道间质瘤是一种影响腹部消化道及其周边结构的肿瘤,多发于胃及小肠。

胃肠道间质瘤是胃肠道最常见的肉瘤,在美国每年约有4000到6000名新发病例,欧洲及其他国家的发病率与美国相近。“中国每年约有30,000名新诊断,和估计超过10万名已经在进行治疗的胃肠道间质瘤患者。”中国临床肿瘤学会胃肠道间质瘤专家委员会主任委员、北京大学肿瘤医院副院长沈琳博士说。大部分的胃肠道间质瘤由一系列突变驱动,其中最常见原发突变的为KIT激酶突变,约占病例中的75%-80%,或是PDGFRα 激酶,约占病例中的5%-10%。目前的治疗无法抑制造成耐药及疾病进展的原发和继发的广谱突变。根据疾病诊断时的分期情况,该疾病的五年生存率约为48%-90%。

中西方治疗GIST的临床治疗实践一致,NCCN及《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(2017年版)》均推荐伊马替尼、舒尼替尼、瑞格非尼分别作为GIST的一线、二线和三线治疗。西方注册临床研究观察到的结果,伊马替尼1年生存率为88%,中位无进展生存期(PFS)舒尼替尼为24.1周,瑞格非尼为21周。中国患者的中位PFS,伊马替尼为20个月,舒尼替尼为35周,由于瑞格非尼在中国获批时间较晚,注册研究入组中国患者仅11 例,国内使用尚未普及。目前国内外均无获批的四线治疗药物。

Ripretinib(DCC-2618)是美国Deciphera公司开发的一种新型口服KIT和PDGFRA激酶抑制剂。Ripretinib可强效抑制广泛的KIT和PDGFRA激酶不同突变形式,包括继发性耐药突变和难治性原发突变。Ripretinib通过优化抑制剂与KIT和PDGFRA区域的结合,控制开关介导的激酶活性构象激活,使这些致癌激酶变为非活性构象。临床前研究中,携带不同KIT和PDFGRA基因突变的CHO细胞瞬时表达结果显示,与其他同类产品相比,Ripretinib对KIT和PDGFRA原发突变、KIT耐药突变的抑制能力最强。

INVICTUS的3期临床研究是一项随机、双盲和安慰剂对照的国际多中心研究,旨在评估ripretinib在晚期GIST患者中的安全性,耐受性和疗效。

INVICTUS研究解读:Ripretinib有望成为晚期GIST四线治疗新标准 图1. INVICTUS研究设计

该研究入组了129例患者,这些患者既往至少接受过包括imatinib、regorafenib和sunitinib在内的治疗方案,患者按照2:1的比例随机分配并给予ripretinib和安慰剂的治疗,经独立中心影像学委员会基于mRECIST v1.1标准方案进行疗效评估,确定主要研究终点为无进展生存期(PFS),次要研究终点为客观缓解率(ORR)、总生存期(OS)和治疗过程中的不良事件。

与安慰剂相比,结果发现:Ripretinib组的PFS达到6.3个月,安慰剂组仅为1.0个月(P<0.0001);Ripretinib组的OS达到15.1个月,安慰剂组仅为6.6个月(P<0.0005);Ripretinib组的ORR达到9.4%,安慰剂组为0%(P=0.0504);

INVICTUS研究解读:Ripretinib有望成为晚期GIST四线治疗新标准 图2. Ripretinib对比安慰剂降低85%的疾病进展或死亡风险 INVICTUS研究解读:Ripretinib有望成为晚期GIST四线治疗新标准 图3. Ripretinib对比安慰剂观察到持久的疗效

虽然在ORR上并没有显著的统计学差异,但是Ripretinib均达到了主要研究终点PFS和关键性次要研究终点OS,并且显著降低了疾病进展或死亡风险的85%,具有显著临床意义上的改善。

INVICTUS研究解读:Ripretinib有望成为晚期GIST四线治疗新标准 图4. Ripretinib对比安慰剂降低64%的疾病死亡风险   此外,进一步分析安慰组中交叉接受Ripretinib治疗和未接受Ripretinib治疗的患者,发现交叉治疗可以带来显著的OS获益,两组的中位OS分别为11.6个月和1.8个月。 INVICTUS研究解读:Ripretinib有望成为晚期GIST四线治疗新标准 图5.安慰剂组交叉接受Ripretinib治疗,可以带来OS获益 安全性分析显示,Ripretinib组发生率≥5%的3级或4级治疗期间不良事件(TEAE)为贫血(9%)、腹痛(7%)和高血压(7%)。安慰剂组发生率≥5%的3级或4级TEAE为贫血(14%)。因TEAE导致治疗减量的患者,两组分别为7.1%和2.3%;导致治疗中止的患者,两组分别为23.5%和20.9%。 Ⅲ期INVICTUS研究证实,Ripretinib对比安慰剂用于晚期GIST四线或以上治疗,带来PFS和OS的双重获益,且Ripretinib表现出很好的耐受性。 专家点评 GIST多由KIT和PDGFRA基因突变驱动。对于晚期GIST患者,中西方治疗的临床实践一致,NCCN及《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(2017年版)》均推荐伊马替尼、舒尼替尼、瑞格非尼分别作为GIST的一线、二线和三线治疗。但患者接受这些治疗后,不可避免会出现耐药,主要是因为继发了一些耐药突变。目前,对于三线治疗后耐药的患者,无标准治疗可用。临床上会鼓励患者参加临床试验,也有一些个案报道提示有些药物可能有一定疗效。总而言之,对于三线治疗耐药的GIST患者,治疗需求远未被满足,大量患者亟需新的治疗方法。基于这一背景,开展了INVICTUS研究,旨在评估新药Ripretinib用于晚期GIST四线或以上治疗是否有效。与其他激酶抑制剂不同,Ripretinib具有独特的作用机制,通过与激酶的两个位点结合来阻止激酶打开开关,本质上是固定激酶使其不能被激活。基于这一独特的作用机制,在其他药物出现耐药突变的情况下,Ripretinib仍能发挥作用。 INVICTUS研究结果进一步证实了Ripretinib的独特作用机制带来的显著疗效。首先,在主要终点上,Ripretinib对比安慰剂显著改善PFS,中位PFS分别为6.3个月和1.0个月,降低了85%的疾病进展或死亡风险,这一结果非常鼓舞人心。第二, Ripretinib组取得了9.4%的ORR,与其他TKI用于晚期GIST二线或三线治疗相比,这一ORR在数值上更高。这也鼓励后续进行头对头的比较。第三, Ripretinib组的OS也明显延长,中位OS 分别为15.1个月和6.6个月,这一延长幅度具有重要的临床意义。特别值得注意的是,这是在GIST中第一项真正观察到OS改善的研究。INVICTUS的研究结果给我们一些启示,即使在疾病后期也应该积极接受治疗,有望获得非常大的临床获益;而在多线治疗后不接受积极治疗的患者,疾病进展可能很快。最后,安全性分析显示Ripretinib的安全性好、耐受性佳,副作用大多轻微。总体而言,基于这一研究结果,Ripretinib有望成为多线治疗后晚期GIST患者新的标准治疗。此外,Ripretinib对比舒尼替尼用于晚期GIST二线治疗的研究也正在开展,结果值得期待。

2019年6月,再鼎医药与Deciphera公司达成独家授权协议,获得Ripretinib在大中华区(中国大陆、香港、澳门和台湾)的开发和商业化权益。根据协议条款,Deciphera公司将获得2000万美元的现金预付款,并有资格获得最高达1.85亿美元的潜在开发和商业里程碑付款。此外,再鼎医药将根据Ripretinib在大中华区的年度净销售额向Deciphera支付特许权使用费。

关于Ripretinib

Ripretinib一款处于临床开发阶段的试验性的KIT/PDGFRα激酶开关调控抑制剂,用于治疗KIT/PDGFRα驱动的胃肠道间质瘤(GIST)、系统性肥大细胞增多症(SM)以及其他癌症。 Ripretinib特别设计通过抑制KIT和PDGFRα的广谱突变来改善胃肠道间质瘤患者的治疗。 Ripretinib可阻断胃肠道间质瘤中涉及的第9,11,13,14,17和18外显子中的起始和继发KIT突变以及SM中发现的原发性17号外显子D816V突变。 Ripretinib还抑制第12,14和18外显子中的原发性PDGFRα突变,包括涉及第18外显子D842V突变的胃肠道间质瘤。

关于再鼎医药

再鼎医药(纳斯达克代码:ZLAB)是一家立足中国、全球运营的创新型生物制药公司,致力于为中国及全球的患者提供癌症、自体免疫及感染性疾病领域的创新药物。公司经验丰富的团队已与全球领先的生物制药公司建立了战略合作,打造了一系列的候选创新药物,以满足中国医药市场快速增长和全球范围内未满足的医疗需求。再鼎医药的远景是成为一家综合性的创新生物制药公司,研发、生产并销售自主研发及合作伙伴的产品,为促进全世界人类的健康福祉而努力。



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